Nature：干细胞治疗里程碑成果—全身皮肤再生
在德国鲁尔山谷, 一个九岁的男孩正在尽情享受他的童年：踢足球, 和朋友开玩笑, 去上学。但你想不到的是就在两年前, 他还被关在医院病床上, 由于一种罕见而残酷的遗传性皮肤病而濒临死亡。在本周（11月9日）的一篇具有里程碑意义的在线论文中, 一组科学家和临床医生介绍了这个孩子惊人的康复细节。
这个男孩患有大疱性表皮松解症 （JEB），这是一种严重的可致皮肤发生松解的遗传疾病，常具有致命性。科学家们认为大疱性表皮松解症的病因在于LAMA3、LAMB3或LAMC2基因突变，影响了层黏连蛋白332（表皮基底膜的一种组分），导致皮肤出现大疱和慢性伤口。
目前对于这种疾病没有很好的治疗方法，医生们只能尝试减少他的痛苦，因为他身上80%的皮肤已经松懈了下来。此前两名患者的治疗表明移植转基因表皮培养物能生产功能正常的表皮，修复JEB的皮肤损害。但这只是重建小面积范围内的皮肤。
来自意大利摩德纳大学的Michele De Luca等人为此研发了一种将干细胞技术与基因治疗相结合的方法，利用男孩身体上无大疱区域的皮肤细胞，培养原代角化细胞，然后通过逆转录病毒载体对其进行基因改造，抑制LAMB3基因的非突变形式，希望能重建皮肤。
Michele De Luca（本文的通讯作者）在上个世界80年代曾求学于皮肤再生先驱，学习如何从烧伤患者的细胞中培养生长小片皮肤，进行移植。在目前这一研究中，他扩展了之前的技术，通过结合新的遗传和干细胞技术，研发出了从人类皮肤中生成干细胞, 取代了致病基因, 并在实验室中培养生长健康皮肤的方法。
2015年，De Luca研究组的一项技术被用于干细胞疗法上, 产生了世界上第一个商业化的干细胞疗法：Holoclar（用于眼角膜的治疗）。
在此之后几个月的一天里，De Luca接到了一个电话, 邀请他参与治疗上文所述的那个男孩，他与临床医师们给男孩做了皮肤活检, 随后进行了两次主要的皮肤移植。这种转基因表皮移植物被敷在准备好的真皮创伤部位，覆盖患者受到影响的体表上。6个月之后，男孩回到了学校，在接下来的21个月里，再生的表皮紧密地附着在下层真皮上，甚至在受到诱导发生机械应力作用后也能正常愈合，没有形成大疱，男孩甚至开始向同学炫耀他的“新皮肤 ”。
这项临床突破性进展基于此前几十年的基础研究，在这名男孩治疗后的这数月随访收集到的临床数据也有助于促进基础科学家们对人类皮肤生物学的重大理解，比如表皮的正常再生仅由少数能自我更新的干细胞克隆指导完成，这些细胞能自我更新，生成祖细胞补充终末分化的角化细胞。
患者皮肤细胞克隆培养
究其根本来说，高度个性化定制的治疗方法可能只能适用于某一类群的病人，这项研究针对的就是一位患者的治疗，但这是一个典型的“站在巨人肩膀上”的例子，因为之前研究（2006年）的长期随访, 以及平行研究也为这项研究的成功铺平了道路。
这项工作既是技术上的成就, 也是如何进行转化医学的一个典范。整个研究过程包括了基础科学家，诊所临床医师，他们在许多层面上的无缝合作促使了这项重要成果的诞生，也许之后其它疾病的实验室可以采取类似的方式，希望未来能有更多的基础成果转化到临床上，为患者带来福音。
参考资料：Regeneration of the entire human epidermis using transgenic stem cells
Part 2
原标题：《自然》：基因治疗再显神威！改造干细胞换掉7龄童80%的皮肤，治愈罕见病，堪称现代版「画皮」 |奇点猛科技
来源：奇点网（ 谭硕）
2017年11月09日 在EB患者的世界里，滑梯等于让全身皮开肉绽的酷刑 人不需要经历蜕皮，可惜世界上偏偏有那么一种疾病——大疱性表皮松解症（EB），只要轻轻一碰，患者的皮肤表层就会形成水疱，损伤脱落，这种每时每刻都在发生的痛苦远比蛇的蜕皮要惨烈，因此有人将这种疾病称为“不为人知的最恶疾病”。 叙利亚小男孩哈桑就是一名不幸的遗传性EB患者，因为祖国的战火，他和全家一起随难民大潮逃亡到德国，逃难的坎坷让哈桑的病情进一步恶化。当2015年6月被收入波鸿鲁尔大学儿童医院时，哈桑全身的表皮已经脱失了60%，身上到处是血红的伤口，且多处严重感染，生命危在旦夕，德国医生们也束手无策。 哈桑的父母不希望就此放弃，告知医生们愿意用试验性的新疗法给儿子最后的机会。一通跨国电话联系到了意大利摩德纳大学的Michele De Luca教授，2006年，他的团队曾成功用植皮手段治疗了一名EB患者的腿部小范围皮肤创伤[1]，但哈桑的状况比那位患者严重得多，且随着病情进展，他的表皮脱失已达到80%，用死马当活马医来形容哈桑父母的决定，应该不算夸张。 而两年后，哈桑再也不会经历噩梦般的痛楚了。他已经重回学校，过上了与其他孩子几乎无异的生活，甚至开始踢起了足球。这一堪称奇迹的治疗结果无疑是基因治疗领域的又一大突破性进展！论文刊登在了今天的《自然》上[2]。 同是来自叙利亚，痊愈的哈桑心中的偶像，会不会是难民球星达胡德呢？ 虽然遗传性EB的发病机制和相关基因突变已较为明确，但目前仍是一种无药可医的疾病，多种新药都遭遇了临床试验挫折[3]。基因治疗成为了这种发病率约为两万分之一[4]的疾病患者苦苦等待的希望，而哈桑所患的交界型EB则是该病众多表型中预后最为不良的之一，约有40%的患者会因各种并发症活不到成年[4]，且表皮的不断脱落和修复也会显著增加患者皮肤癌的发病风险。 从疾病表现来说，EB患者的皮肤状况与重度烧伤颇有相似之处，而植皮手术已经广泛用于烧伤患者的治疗。1981年，哈佛大学的Howard Green教授首次使用“实验室表皮”挽救了两名全身烧伤面积超过90%患者的生命[5]，而De Luca教授正是Green教授曾经的门生，对哈桑治疗采用的就是传承自Green教授的体外表皮培养技术。 最早成功应用体外表皮培养技术的哈佛大学教授Howard Green（左，已故）和他的门生，本次治疗的主导者和论文通讯作者Michele De Luca教授 但对于EB患者来说，单纯移植人工表皮还是不够的，因为残留的表皮仍携带着致病的基因突变，会导致植入的表皮难以存活并实现正常功能。因此De Luca教授决定结合基因治疗这一新时代的利器，对已明确突变类型的部分类型EB患者开展“转基因植皮”治疗，但这种方法从未在像哈桑这样病情严重的患者身上进行尝试，因此还事先报请了德国相关部门的批准。 在确定哈桑存在LAMB3的致病基因突变后，医生们从他的腹股沟区获取了邮票大小的正常表皮，先用逆转录病毒载体将正常的LAMB3基因整合到表皮角质细胞中，再以这些已被修复缺陷的角质细胞作为“种子”进行实验室培养，得到最终移植所用的表皮。在第一次手术移植的四肢表皮顺利成活并自我再生后，医生们又对哈桑进行了两次植皮手术，总计给哈桑成功换掉了80%的身体表皮！ 培养出的“人造表皮”就是这样 在哈桑2016年2月基本痊愈出院后，医生们又进行了长达21个月的随访以确定治疗效果，先后进行3次皮肤活检的结果显示，移植到哈桑体内的表皮功能一切正常，而且体内也几乎探测不到致病基因突变编码的异常蛋白质Laminin 332-β3和异常自身抗体，治疗大获成功！ 进一步的分析显示，移植表皮中一小部分被称为全克隆细胞（Holoclone）的干细胞在表皮成活中起到了关键的作用，在移植的角化细胞大部分凋亡后，这些细胞可以继续分化增殖，产生表皮中几乎全部的新生细胞，因此研究人员认为，今后可以让这类干细胞成为“转基因植皮”的主角[6]。 移植完成的几个月后，表皮细胞基本都是由Holoclone细胞产生的了 当然，许多EB患者存在的基因突变与哈桑并不相同，但这并不是什么难题。 将CRISPR等基因编辑技术与表皮培养技术进一步结合应用，就真的有望得到彻底攻克EB的杀手锏了。美国EB研究协会的执行主席Brett Kopelan就表示：“虽然这只是一例治疗成功，但对于EB患者们来说无疑是翻天覆地的改变，如果这种治疗方法能正式上市，无疑会受到EB患者的热烈欢迎。” 目前De Luca教授已经联合了斯坦福大学同样在进行植皮治疗EB[7]的团队，准备开展更大规模的临床试验。
《自然》：改造干细胞换掉7龄童80%的皮肤，治愈罕见病
上一篇：没有了
下一篇：没有了
